揭開白藜蘆醇的延年益壽之謎

沛泉白藜蘆醇(resveratrol)是紅酒和葡萄中一種備受關註的天然成分,曾一度被吹捧為是一種永葆青春的靈丹妙藥。來自斯克裏普斯研究所(TSRI)的科學家們,在新研究中證實白藜蘆醇可強有力地激活人類細胞中一種進化上古老的應激反應。這一研究發現應當可以揭開有關白藜蘆醇真正作用機製的謎題,消除此前的諸多爭議。他們的研究論文在線發表在12月22日的《自然》(Nature)雜誌上。

該項目的高級研究員、斯克裏普斯研究所Skaggs化學生物學研究所教授Paul Schimmel說:「這一應激反應代表了一直以來很大程度上被忽視了的一個生物學層面,結果證實白藜蘆醇以比以往研究中低得多的濃度激活了它。」

論文的主要作者、Schimmel實驗室高級研究助理Mathew Sajish說:「借助這些新研究發現,我們認識了有關白藜蘆醇已知有益效應的一個新的基本機製。」

白藜蘆醇是一種化合物,其存在於葡萄、可可豆、日本紫菀(Japanese knotweed),以及其他一些響應感染、幹旱和紫外線輻射等應激的植物中。根據研究人員的報道,它可以延長肥胖小鼠的壽命及預防糖尿病,極大地提高在車輪上奔跑的普通小鼠的耐力,在過去的十年裏白藜蘆醇吸引了科學界和大眾的廣泛興趣。

盡管如此,直到最近這一領域的科學家們對於白藜蘆醇激活來促進健康的信號通路仍然存在意見分歧,並對人們所猜測的某些白藜蘆醇健康利益——特別是在某些實驗中所采用的不切實際的高劑量提出了質疑。

這場爭議的局外人

Schimmel和Sajish作為局外人陷入到了這場爭議之中。眾所周知,Schimmel的實驗室從事的並非是白藜蘆醇研究,而是一個古老的酶家族:tRNA合成酶。這些酶的主要和基本功能是幫助將遺傳物質翻譯為構成蛋白質的氨基酸構件。然而自上世紀90年代以來,Schimmel和其他的一些研究人員發現,在哺乳動物中tRNA還獲得了一組廣泛的附加功能。

TyrRS是一種將氨基酸酪氨酸與編碼它的遺傳物質關聯起來的tRNA合成酶,在應激條件下它可以移動到細胞核中。早前,Schimmel實驗室的前成員、斯克裏普斯研究所化學生理學與細胞和分子生物學系教授楊祥磊(Xiang-Lei Yang,音譯)發現了一些跡象表明,TyrRS似乎擔當了一種保護性的、應激反應性角色。Sajish指出,白藜蘆醇似乎具有極其相似的應激反應特性,也很像TyrRS的常規結合伴侶酪氨酸。「我開始將TyrRS視作是白藜蘆醇的一個潛在靶標,」他說。

在這項新研究中,Sajish和Schimmel將TyrRS與白藜蘆醇放置了在一起,並通過X射線晶體學等試驗證實白藜蘆醇確實模擬了酪氨酸,其能夠緊密地裝入到TyrRS的酪氨酸結合口袋中。研究小組發現,TyrRS與白藜蘆醇結合會使其脫離蛋白質翻譯角色,將其引導到細胞核中發揮功能。

在細胞核中追蹤結合白藜蘆醇的TyrRS,研究人員確定它抓住並激活了稱作為PARP-1的蛋白。PARP-1是一種主要應激反應和DNA修復因子,人們認為其對壽命具有重大的影響。科學家們在註入白藜蘆醇的小鼠中證實了這種互作。TyrRS激活PARP-1轉而導致了一系列保護性基因,包括腫瘤抑製基因p53和長壽基因FOXO3A與SIRT6活化。

2000年代早期,第一批有關白藜蘆醇的研究表明,它通過激活長壽基因SIRT1對健康造成了某些積極影響。但近來,一些人對SIRT1介導白藜蘆醇健康促進效應提出了質疑。

研究小組的實驗表明,采用比以往的一些著名研究(包括以SIRT1為焦點的研究)低1000倍劑量的白藜蘆醇,都可以顯著地激活這一TyrRS-PARP-1信號通路。「基於這些研究結果,可以想象適度的飲用幾杯富含白藜蘆醇的紅酒將提供給個體足夠的白藜蘆醇,通過這一信號通路來引發保護性效應,」Sajish說。他還認為,只在不切實際高劑量時才顯現的一些白藜蘆醇效應有可能混淆了從前的一些研究結果。

為什麽白藜蘆醇——植物中所生成的這樣一種蛋白質,能夠如此有力且特異性地激活人類細胞中的一個重要應激反應?研究人員猜測,有可能它在植物細胞中發揮了相同的作用,或許也是通過TyrRS。鑒於它與氨基酸的關聯,TyrRS對於生命至關重要,自植物和動物進入獨立的進化途徑以來數億年裏TyrRS都沒有發生很大的改變。「我們認為TyrRS已進化充當了在幾乎所有生命形式中起作用的,一個基礎細胞保護機製的頂級開關或激活子,」Sajish說。

白藜蘆醇在哺乳動物中自然發揮活性,有可能是刺激作用的一個範例:其適度激活了促進健康的一種自然應激反應。「如果白藜蘆醇可給哺乳動物帶來顯著的利益,它們有可能已與生成白藜蘆醇的植物進化出了一種共生關系,」Sajish說。

Schimmel說:「我們認為這只是冰山的一角。有更多的氨基酸仿製品可以像這樣在人體中產生有益效應。我們現正在對此開展研究工作。」

Schimmel和他的實驗室也在尋找可比白藜蘆醇更有效激活這一TyrRS應激反應信號通路的分子。(來源:生物360)

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